Auf dem Gebiet der Gemarkung Knittlingen finden sich schon Gräberfunde und Überreste des täglichen Lebens aus der Jungsteinzeit, der Römerzeit und der alemannische und fränkischen Besiedlung.

Urkundlich erwähnt wird Knittlingen als "Cnudelingen" erstmals in der Lorscher Chronik. Das war 843.

1148 erwarb das ein Jahr zuvor fertig gestellte Kloster Maulbronn die Rechte über Knittlingen. Daraufhin entstand in Knittlingen einer der sieben Pfleghöfe des Klosters. Schon bald wurde der Ort zum bevölkerungsreichsten Amtsort des Klosterbezirks.

Bereits 1360 wurde Knittlingen durch den rheinischen Pfalzgrafen vollständig zerstört.

Um 1480 wurde Knittlingens berühmtester Sohn, der weidlich bekannte Dr. Johannes Faust geboren, der auch heute noch das Aushängeschild des Örtchens ist, auch wenn über diesen "Scharlatan" weiterhin viel gelästert wird.

Nur 10 Jahre später, 1490, wird in Knittlingen von der Familie Taxis (ab 1512/1514 von Taxis, ab 1650 von Thurn- und Taxis) eine Station der Postkutschenlinie von Italien nach Holland errichtet, durch die der Ort nochmals aufgewertet wurde. Diese Postlinie ging auf Maximilian I zurück, der nach seiner heirat mit Maria von Burgund eine regelmäßige Kurrierpost von Innsbruck nach Mecheln einrichte wollte. Sie begann als "Stafettenpost zu Pferde", deren Postritte zuerst nur ausgeführt wurden, wenn es die Umstände erforderten. Doch bereits der Nachfolger Kaiser Maximilians, Karl V. führte genau festgelegte, d.h. regelmäßge "Reitpostkurse" ein.

Bis bis 1812 bestand diese Station, und überdauerte damit die beiden weiteren Zerstörungen des Ortes, die 1632 durch die Truppen des Kaiserlichen Generals Ernesto Montecuccoli (30-jährigen Krieg) und 1692 durch die Franzosen erfolgten.

Erst 1840 erhielt Knittlingen das Stadtrecht.